中國首個CAR-T細胞治療產(chǎn)品奕凱達（阿基侖賽注射液）即將迎來上市一周年。
數(shù)據(jù)顯示奕凱達落地到了全國80多家醫(yī)院、治療了逾200位患者；另被納入了30多個省市的惠民保項目。
不過，CAR-T在被寄予厚望的同時，120萬元/針左右的治療價格也讓不少患者望而卻步。
6月16日，復星凱特CEO黃海介紹，公司正在不斷加速奕凱達產(chǎn)品商業(yè)化的進程。一方面積極推動創(chuàng)新支付模式落地，另一方面積極拓展CAR-T治療中心的覆蓋。
網(wǎng)傳阿基侖賽注射液的藥品銷售訂單 圖片來源：健康時報
上市一年已治療超過200名患者
淋巴瘤是最常見的血液腫瘤，但傳統(tǒng)治療手段對淋巴瘤效果不佳，一項對603例復發(fā)/難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）患者進行的匯總分析結(jié)果顯示，患者的臨床緩解率只有26%，中位總生存期僅6.3個月。
去年6月，奕凱達成為國內(nèi)首個獲批上市的CAR-T細胞治療產(chǎn)品，適用于治療二線或以上系統(tǒng)性治療后復發(fā)/難治性大B細胞淋巴瘤（LBCL）成人患者。該產(chǎn)品是復星凱特引進美國Kite（吉利德科學旗下公司）的CAR-T產(chǎn)品Yescarta，并獲授權在中國進行本地化生產(chǎn)的靶向CD19自體CAR-T細胞治療產(chǎn)品。根據(jù)復星凱特方面提供的數(shù)據(jù)，奕凱達在中國上市一周年，已惠及超過200位LBCL中國患者。
在線上分享中，上海交通大學醫(yī)學院附屬瑞金醫(yī)院血液科主任醫(yī)師王黎教授介紹，截至目前，瑞金醫(yī)院已通過商業(yè)化CAR-T產(chǎn)品治療了超過30名患者，在治療階段可評估的患者有19個，客觀緩解率（ORR）高達94.7%，完全緩解率（CR）高達63.1%。
此外，王黎教授補充道：“CAR-T細胞治療產(chǎn)品是個人定制藥品，受患者基因型、免疫功能和疾病狀態(tài)等因素影響，治療效果會因人而異。但是以目前臨床治療情況而言，CAR-T療法顯著提高了血液腫瘤患者緩解率及總生存期，為患者帶來治愈的可能�！�
“瑞金醫(yī)院開展了CAR-T全流程管理，患者如果達到了化療耐藥難治的地步，我們會首先進行CAR-T多學科會診，這個會診會納入神經(jīng)科醫(yī)生、腎臟科醫(yī)生、放療科醫(yī)生，還有后續(xù)跟CAR-T有關的影像學，包括病理科的多學科討論，我們會給CAR-T患者制定完善的全流程，包括CAR-T前的橋接治療，我們會進行CAR-T回輸，以及CAR-T后的合并用藥的維持治療�！蓖趵杞淌诮榻B，經(jīng)過全流程的管理以后，患者總有效率達到94.7%，比國外的ZUMA-1研究和美國的真實世界的結(jié)果都高出了很多，CR率也達到了63.1%，目前瑞金醫(yī)院也在探索對CAR-T治療失敗的患者，如何進一步治療來改善他們后續(xù)治療的緩解率。
更多扮演“兜底”角色
資料圖
據(jù)了解，CAR-T細胞療法是一種利用人體自身免疫系統(tǒng)進行的個體化治療方法，目前已獲批上市的CAR-T細胞治療產(chǎn)品僅適應于血液腫瘤患者。該療法通過導入能識別腫瘤特異抗原的受體基因（CAR），幫助T細胞恢復特異殺傷活性。這些改造后的T細胞經(jīng)體外培養(yǎng)擴增后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)。相當于一群經(jīng)過升級改造的“特種兵”，裝備了能夠追蹤目標的“特制武器”，一旦遇見表達相應抗原的腫瘤細胞，便會被激活并再次擴增，更加精準地消滅腫瘤細胞。
盡管在大B細胞淋巴瘤（LBCL）上效果顯著，甚至在上市之初被冠以“抗癌神藥、一針治愈”等稱號，但需要指出的是，首先，目前CAR-T療法并非一線治療手段，更多扮演了“兜底”的角色。另外，獲批的療法主要用于傳統(tǒng)治療無效的淋巴瘤病人，尤其是復發(fā)難治的患者。
此外，CAR-T細胞輸注完之后還需要密切注意患者的相關毒副反應，比如細胞因子釋放綜合征（CRS）和神經(jīng)系統(tǒng)毒性綜合征（ICANS）。在毒副反應中，CRS較為常見，表現(xiàn)為高燒、惡心、肌肉疼痛等炎癥反應，有時還會出現(xiàn)氧飽和度或血壓下降、呼吸困難等問題；部分病人也會出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的問題，表現(xiàn)為手抖、意識、表達，或者定向力方面出現(xiàn)障礙。
王黎教授分享了一位患者的神經(jīng)系統(tǒng)檢測評估記錄，這項記錄是在患者CAR-T回輸后進行的，通過讓患者寫下一句完整的、包含主謂賓的句子以識別患者是否存在神經(jīng)毒性反應。從記錄中可以看到，在最初的幾日，患者的句子寫得非常完整也清晰可見，“今天小陳來看我，我很開心�！钡窃诘�6天出現(xiàn)震顫和肢體顫抖以后，她的字體已經(jīng)無法辨認，直到第11天震顫稍微改善以后，我們能看清她的字體“我今天很開心。”到第14和第17天，她的字體又恢復到正常的水平，震顫就消失了。
“對于那些難治的患者，我們是通過多學科合作來保證患者治療的有效率的，并盡可能降低他的毒副反應的發(fā)生率。通過多學科討論，采取最佳的聯(lián)合治療方案，爭取在CAR-T回輸前把他的腫瘤負荷進一步降低下來，或者把腫瘤活性降低下來，這樣出現(xiàn)神經(jīng)毒性以及CRS反應就會輕很多�！蓖趵杞淌谡f。
未來仍將重點提升藥品可及性
資料圖 圖片來源：紅星新聞
對于大多數(shù)普通患者來說，120萬元/針左右的CAR-T治療無疑是“天價”。資料顯示，諾華用于治療白血病的Kymriah定價為治療一次47.5萬美元；吉利德用于治療B細胞淋巴瘤的Yescarta治療費用定價為治療一次37.3萬美元；復星凱特的阿基侖賽零售價約為120萬元/袋（約68ml）。復雜的制造和供應鏈，高度定制化的藥品制備過程，是CAR-T難以惠及廣大患者的幾個關鍵障礙。
未來，不斷提升藥物可及性仍是工作重點之一。復星凱特CEO黃海于線上介紹，公司正在不斷加速奕凱達產(chǎn)品商業(yè)化的進程。一方面，積極推動創(chuàng)新支付模式的落地，截至5月25日，奕凱達已被納入30多個省市的惠民保；另一方面，積極拓展CAR-T治療中心的覆蓋，截至5月末，奕凱達備案的治療中心已達80多家，滿足不同省市復發(fā)/難治性大B細胞淋巴瘤患者就近醫(yī)治的治療需求。
而在研發(fā)方面，復星凱特也在擴展奕凱達的更多適應癥、發(fā)展新靶點新技術并加速實體瘤領域研發(fā)進程。今年6月，奕凱達針對二線治療大B細胞淋巴瘤的臨床試驗申請（IND）獲NMPA受理。除了更多適應癥的拓展外，復星凱特第二款CAR-T細胞治療產(chǎn)品FKC889（用于治療既往接受過二線及以上治療后復發(fā)/難治性套細胞淋巴瘤（r/r MCL）成人患者），已于2022年3月獲批于中國境內(nèi)開展臨床試驗。此外，復星凱特也正在加速推進針對實體瘤的5個臨床前項目，致力于彌補實體瘤應用上存在的巨大空白。
記者|許立波
編輯|程鵬 陳俊杰 蓋源源
校對|王月龍
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120萬一支的抗癌神藥無緣醫(yī)保 國家級“靈魂砍價”為何失靈？
"CAR-T細胞療法的出現(xiàn)，確實像是我們的救命稻草。" 一位非霍奇金淋巴瘤彌漫大B細胞淋巴瘤患者李凡（化名）對媒體坦言。
國內(nèi)首款批準上市的CAR-T細胞治療產(chǎn)品——阿基侖賽注射液（奕凱達），讓像劉莉一樣的癌癥患者看到希望。
但遺憾的是，在今年的國家醫(yī)保目錄調(diào)整中，這款產(chǎn)品并未走到價格談判環(huán)節(jié)。
這也意味著，傳市場價格120萬元的抗癌 " 神藥 " 已無進入2021年醫(yī)保目錄的可能，因而也就不會出現(xiàn)市場所期待的國家級 " 靈魂砍價 "。
據(jù)估算，能夠使用這款藥物治療的患者達3.5萬。那么，為什么這款惠及廣大患者的藥物最終沒能走到價格談判這一步？
進醫(yī)保之路漫漫
據(jù)《健康時報》報道，8月26日，國內(nèi)首例CAR-T治療的彌漫大B 細胞淋巴瘤（DLBCL）患者在上海瑞金醫(yī)院出院，這名患者使用的，正是上面提到的醫(yī)藥公司復星凱特（復星醫(yī)藥的合營公司）生產(chǎn)的阿基侖賽注射液。
淋巴瘤是常見的惡性腫瘤之一，國內(nèi)患者人數(shù)巨大。
根據(jù)中國臨床腫瘤學會發(fā)布的2020年淋巴瘤診療指南，每年發(fā)病人數(shù)約為7.54萬，發(fā)病率為4.75/10萬，死亡人數(shù)為4.05萬，死亡率為2.64/10萬。
其中，非霍奇金淋巴瘤（NHL）又是最常見的淋巴瘤類型，約占所有淋巴瘤的91%。而非霍奇金淋巴瘤（NHL）中，彌漫大 B 細胞淋巴瘤（DLBCL）占比最多，接近50%。
據(jù)此粗略估算，復星凱特的這款 CAR-T 細胞治療的適應癥患者應該約近3.5萬人。對于這些患者來說，療效好、負擔小的抗癌治療是他們的共同期待。
根據(jù)國家醫(yī)保局7月消息，阿基侖賽注射液已通過醫(yī)保談判的初步形式審查。消息一出，廣大患者看到了希望的曙光。
畢竟，這款抗癌 " 神藥 " 的市場價格高達120萬元一支。而通過初審，則釋放出藥品可能被納入國家醫(yī)保，進而價格可能 " 腰斬 " 的信號。
網(wǎng)絡截圖
不過，這僅表明，經(jīng)初步審核該藥品符合申報條件，獲得了進入下一個調(diào)整環(huán)節(jié)的資格。實際上，一款藥物最終要進入國家醫(yī)保目錄并非易事。
從國家醫(yī)保談判的一貫程序來看，至少要面臨以下重重關卡：企業(yè)申報、專家遴選、藥物經(jīng)濟學家及基金測算專家測算藥品價格、談判專家與企業(yè)代表談判出藥品底價。
也就是說，藥品最終能否進入國家醫(yī)保藥品目錄，先要接受經(jīng)濟性等一系列專家評審，其后才走到價格談判這一步。其中，獨家藥品進入談判環(huán)節(jié)，非獨家藥品則進入企業(yè)準入競價環(huán)節(jié)。
在藥價談判的過程中，醫(yī)保局一方會預先測算出一個相對科學的價格基準，而這個價格基準是同時考量了全國基本醫(yī)保基金承受能力、藥品價格、企業(yè)利潤、患者負擔等多重因素的結(jié)果。
企業(yè)需要考慮的則是，如何以相對較高的價格，使藥品進入醫(yī)保目錄，從而進一步獲得更大的市場份額。
但總體而言，醫(yī)保局在藥品價格上的話語權是更大的，企業(yè)為了搶到醫(yī)保名額這個 " 鐵飯碗 "，會盡量給出接近甚至低于底價的價格。
醫(yī)保局和企業(yè)達成價格共識后，藥品才能納入國家醫(yī)保目錄。而進入國家醫(yī)保目錄，藥品也相應的得到了質(zhì)量和市場的雙重背書。
在這個過程中，可以看到兩對利益方——醫(yī)保局、企業(yè)之間的博弈。
醫(yī)保局和患者都希望藥品價格下降，一方面，在醫(yī)保報銷比例一定的情況下，藥品價格越低，醫(yī)保支出就越低，同時患者的受惠程度也相應的越大。
另一方面，企業(yè)則追求藥品利潤和市場份額的最大化。也就是前面所說的，如何在競爭對手中，以相對較高的價格，使藥品進入醫(yī)保目錄。
為何"神藥"難進醫(yī)保？
從目前公開的信息來看，阿基侖賽注射液沒有進入醫(yī)保談判環(huán)節(jié)，可能存在兩種情況：
一是藥品在專家評審環(huán)節(jié)被卡；二是企業(yè)出于各種考慮而主動放棄價格談判。
首先是第一種情況——藥品未過專家評審，這在很大程度上與藥品本身的一些情況有關，這就要回歸到阿基侖賽注射液這款 CAR-T 細胞治療產(chǎn)品上來看。
目前來看，癌癥治療的主要手段有外科手術、化學療法、放射療法三種，其最終目的都是為了切除、殺死人體內(nèi)的癌細胞，或是放慢癌細胞的生長和擴散速度。
而復星凱特的這款產(chǎn)品涉及到一種新興的癌癥治療方式—— CAR-T 細胞療法。
這種療法的抗腫瘤機制為，取患者自身的 T 細胞，通過導入能編碼識別腫瘤特異抗原的受體基因和幫助 T 細胞激活的各基因片段，形成 CAR-T 細胞來治療。
簡單來說，利用人體內(nèi)的免疫細胞來治療癌癥——這是理解這種療法的關鍵所在。
由于不同患者的免疫細胞各異，因此產(chǎn)品需要基于患者的情況而進行個性化定制。此種特性就決定了，這款產(chǎn)品難以在短時間內(nèi)實現(xiàn)大規(guī)模量產(chǎn)。
另外，這款產(chǎn)品的適應癥為用于治療既往接受二線或以上系統(tǒng)性治療后復發(fā)或難治性大 B 細胞淋巴瘤成人患者。
換句話說，并非所有癌癥類型都能夠使用該藥物。
此前，《健康時報》報道的國內(nèi)首個接受 CAR-T 細胞療法的患者陳女士，其患上的正是彌漫性大 B 細胞淋巴瘤。
復星國際聯(lián)席 CEO 陳啟宇也在上海生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)周上表示，這款藥物 "僅僅針對淋巴瘤的治療"。
因此，有業(yè)內(nèi)人士分析稱，阿基侖賽注射液的市場滲透率不高，進入商保而非醫(yī)保是更為合適的選擇。
其次是另外一種情況，即企業(yè)主動放棄價格談判。藥企作為逐利的經(jīng)濟體，主要考慮的是，自家藥品進入醫(yī)保會給企業(yè)帶來多大的經(jīng)濟效益。
一般而言，經(jīng)過醫(yī)保談判后抗癌藥的平均降幅為14.95%。以當前阿基侖賽注射液傳120萬一支的市場價來看，若經(jīng)過價格談判，價格可能會降至100萬上下。
再來看看國外 CAR-T 細胞治療的價格，目前國外上市的四款 CAR-T 細胞治療：諾華制藥的 Kymriah 為47.5萬美元（約303.14萬人民幣），吉利德的 Yescarta 為37.3萬美元（約238.05萬人民幣），百時美的 Abecma 為41.95萬美元（約267.72萬人民幣），Breyanzi 為41.03萬美元（約261.85萬人民幣）。
粗略對比，120萬一支的阿基侖賽注射液的價格水平并不算 " 天價 "，加上其尚未實現(xiàn)規(guī)模化量產(chǎn)，可以想象，" 靈魂砍價 " 對藥企的利潤打擊應該是巨大的。
結(jié)語
其實，阿基侖賽注射液通過初步形式審查，也表明復星凱特最初想要將產(chǎn)品納入醫(yī)保目錄的意圖。
但有一點可以確認的是，這款產(chǎn)品在納入醫(yī)保目錄上 " 虛晃一槍 "，至少在輿論范圍內(nèi)大大提升了市場知名度。
要知道，今年9月，藥明巨諾生產(chǎn)的另一款 CAR-T 細胞治療產(chǎn)品瑞基奧侖賽注射液也在國內(nèi)獲批上市。時間上相較復星凱特的阿基侖賽注射液晚了3個月。
因此，很難說這是否是復星凱特的藥品營銷策略之一。
近年來，國家醫(yī)保局也在加大抗癌藥進醫(yī)保的力度。
自2018年國家醫(yī)保局開展抗癌藥專項準入談判之始，到2020年，有17種抗癌藥被納入醫(yī)保目錄。其中，14種獨家藥品按規(guī)則進行了續(xù)約或再次談判，平均降幅為14.95%，其中個別一線抗癌藥降幅超過60%。
經(jīng)測算，14種抗癌藥降價，預計2021年可為癌癥患者節(jié)省30余億元。另外，去年醫(yī)保目錄調(diào)整還新增了17種抗癌藥，包括 PD-1、侖伐替尼等新藥好藥。
值得注意的是，近期，復星醫(yī)藥董秘對投資者回復道：在商業(yè)化準備方面，復星凱特已經(jīng)在上海張江創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)基地建成并正式啟用10000平方米的 GMP 產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)基地。
同時，根據(jù) CAR-T 治療中心的篩選標準，對治療中心醫(yī)護人員進行 CAR-T 產(chǎn)品的醫(yī)學、臨床、操作相關的培訓，經(jīng)由復星凱特質(zhì)量部門及第三方質(zhì)量機構(gòu)審核通過后，開展 CAR-T 產(chǎn)品的治療相關活動，并進行動態(tài)監(jiān)控。
倘若這款產(chǎn)品能夠順利實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，并且有朝一日能夠進入國家醫(yī)保。從根本上來說，這仍舊是利好患者的大好事兒。
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